Daria Martin, Schering Stiftung Projektraum

 

Krebsstammzellforschung eröffnet neue Wege für die Tumortherapie

Prof. O. D. Wiestler, German Cancer Research Center, Heidelberg
Dr. D. Mumberg, Oncology, Schering AG, Berlin

Berlin,  15.-17. November 2006

Programm als pdf

Krebsstammzellen waren das Thema des fünften wissenschaftlichen Symposiums der Schering Stiftung in 2006. Die Tagung fand in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) vom 15. bis 17. November in der Berlin Brandenburgischen Akademie der Wissenschaften statt. International führende Grundlagenforscher aus den Gebieten der Krebs- und Stammzellforschung sowie Experten aus der klinischen und angewandten pharmazeutischen Forschung diskutierten die Bedeutung von Krebsstammzellen für die Erkennung, den Verlauf und die Behandlung von Tumorerkrankungen.

"Die Krebsstammzellforschung entwickelt sich zu einem der spannendsten Gebiete in der Krebsforschung", sagte Professor Otmar D. Wiestler, Leiter des Deutschen Krebsforschungszentrums und Mitorganisator des Symposiums in seinem Eröffnungsvortrag in Berlin. "Denn in den meisten Fällen scheint Krebs aus Gewebestammzellen, so genannten adulten Stammzellen und ihren Abkömmlingen, zu entstehen."

Bereits in den 80er Jahren entdeckten kanadische Forscher, dass eine kleine Subpopulation von Knochenmarkszellen in Leukämiepatienten die eigentlichen Produzenten der krankhaft veränderten weißen Blutkörperchen sind. Bei dieser Subpopulation handelte es sich um so genannte Krebsstammzellen. Dieser Befund wurde lange als Sonderfall betrachtet, da es sich bei den Leukämien um Krebsformen ohne feste Tumorbildung handelt. Erst 2003 gelang der Forschergruppe um Michael F. Clarke von der University of Michigan Medical School in Ann Arbor, MI, USA, der Nachweis, dass auch in menschlichen Brusttumoren einige wenige Zellen typische Eigenschaften von Stammzellen aufweisen: Hundert dieser Krebszellen reichten aus, einen neuen Tumor zu bilden, wenn sie in gesundes Maus-Gewebe verpflanzt wurden. Transplantierte man hingegen zehntausende "normaler" Tumorzellen in gesundes Maus-Gewebe, wurde kein Tumorwachstum erzeugt. Kurze Zeit später wiesen zwei unabhängige Forschungsgruppen Krebsstammzellen in Hirntumoren nach. Auch in Prostatatumoren wurden Krebsstammzellen identifiziert. Inzwischen bemühen sich Teams von Wissenschaftlern, Stammzellen in Tumoren der Haut, der Lunge, des Pankreas, der Gebärmutter und anderen Geweben zu finden.

Doch was sind Krebsstammzellen genau? Was unterscheidet sie von normalen adulten Stammzellen? Letztere sind undifferenzierte Zellen, die in einem ansonsten differenzierten Gewebe oder Organ vorkommen. Sie erneuern sich ein Leben lang, wobei sie einerseits identische Kopien ihrer selbst und andererseits spezialisierte Zellen des jeweiligen Gewebes hervorbringen. Die derart hervorgebrachten spezialisierten Zellen können sich dann schnell und häufig teilen und die verschiedensten Zellen eines Organs oder Gewebes produzieren oder ersetzen. Die differenzierten Zellen haben jedoch nur eine begrenzte Lebensdauer. Nach einer festgelegten Anzahl von Teilungen sterben sie den programmierten Zelltod, die Apoptose. Die Stammzellen hingegen können sich die gesamte Lebenszeit über teilen und bringen so immer wieder neue differenzierte Zellen hervor.

Um dies jedoch ein Leben lang zu gewährleisten, muss für eine genau ausbalancierte Umgebung der Stammzellen gesorgt sein. Verantwortlich dafür ist die Stammzellnische. Man geht davon aus, dass es sich dabei im wahrsten Sinn um eine kleine Nische oder Zelltasche handelt, in der die Stammzellen ruhen. So genannte Nischenzellen versorgen die Stammzellen dabei mit bestimmten Signalen, die die Art der Entwicklung sowie die Teilungsrate der Stammzellen regulieren. Doch die Charakterisierung der Nische gestaltet sich als extrem schwierig. Auf dem Symposium in Berlin widmeten sich gleich mehrere Sprecher diesem Thema. Professor Andreas Trumpp vom Schweizerischen Institut für Experimentelle Krebsforschung (ISREC) in Epalinges stellte ein Mausmodell vor, dass die Bedeutung des Protoonkogens c-myc für das Schicksal der Stammzellen in der Nische demonstriert. Ist der Transkriptionsfaktor c-myc, von dem schon lange bekannt ist, dass er eine entscheidende Rolle bei der Entstehung vieler Krebsarten spielt, hochaktiv, verlieren die Stammzellen den Kontakt zu den Nischenzellen und verlassen die Nische. Sie entwickeln sich zu Progenitorzellen, den Vorläufern der ausdifferenzierten Gewebezellen. Dies könnte erklären, warum in Tumoren eine hohe c-myc Aktivität zu finden ist, denn in krankhaften Geschwülsten findet eine unregulierte Produktion immer neuer Zellen statt. Im umgekehrten Fall führt eine niedrige c-myc Aktivität dazu, dass die Anzahl der Stammzellen im Gewebe steigt, sie können sich nicht differenzieren, da sie die Nische nach der Teilung nicht verlassen. Die Balance der c-myc Transkription scheint somit entscheidend für die normale Stammzellaktivität zu sein.

Dr. Anthony Ho, Ärztlicher Direktor der Medizinischen Klinik V der Universität Heidelberg, und Dr. Jürgen Knoblich vom Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften in Wien stellten ebenfalls neueste Ergebnisse aus der Stammzellnischenforschung vor. Beide konnten die Bedeutung bestimmter Signaltransduktionswege für das Verhalten von Stammzellen in ihrer Nische zeigen.

Ein offensichtliches Problem der Krebsforschung besteht darin, dass die Entstehung von Krebs am Menschen nicht experimentell untersucht werden kann. Deshalb benötigt die Tumorforschung Modellsysteme. Die bisher existierenden Tiermodelle entsprechen jedoch häufig nicht vollständig den Bedingungen, unter denen im Menschen spontan und zufällig Krebs entsteht. "Die zentrale Herausforderung ist die Entwicklung geeigneter Modelle, die die Entstehung von Krebs im Menschen wirklich widerspiegeln", sagte Professor Luis Parada von der University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, TX, USA. Er stellte auf dem Symposium ein neues Modell für bösartige Hirntumore, so genannte Glioblastome, vor, das erstmalig alle wesentlichen Merkmale menschlicher Tumore sowohl auf molekularer als auch pathophysiologischer Ebene trägt. Mit seinen Arbeiten konnte Parada zeigen, dass die Zellen, die für die Entstehung des Tumors verantwortlich sind, der so genannten subventrikularen Zone entstammen. Dieses Areal des Gehirns ist bei Mäusen der Sitz der Hirnstammzellen, die für die Erneuerung von Zellen des Gehirns zuständig sind. Wenn diese Hirnstammzellen genetisch verändert werden, können sie zur Bildung aggressiver Tumore führen. Diese sind menschlichen Tumoren sehr ähnlich. "Nun, da wir dieses Modell haben, können wir die Entstehung der Tumore studieren und damit anfangen, nach entsprechenden Behandlungsmöglichkeiten zu suchen", sagte Professor Parada, "denn der Behandlungserfolg von Glioblastomen ist heute noch nicht viel besser als vor 30 Jahren."

Zwar ist der Therapieerfolg bei einigen Krebsarten inzwischen viel besser als vor 30 Jahren, jedoch kann bisher kein Patient nach einer Behandlung als wirklich geheilt gelten. Im klinischen Alltag wird der Behandlungserfolg bisher an dem Ausmaß des Rückgangs der Tumormasse festgemacht. Sollte sich jedoch bewahrheiten, dass tatsächlich Krebsstammzellen den Tumor erzeugen und diese sich den konventionellen Therapien entziehen, so müssen dringend neue Therapien gefunden werden. Für deren Entwicklung müssen Unterschiede zwischen normalen Stammzellen und solchen, die Krebs erzeugen, gefunden werden. So können die gesunden Zellen erhalten und nur die tumorproduzierenden Krebsstammzellen bekämpft werden. Richard Jones, Professor für Onkologie an der Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA, rät daher, bei der Suche nach spezifischen Krebsstammzelleigenschaften sowohl die Eigenschaften und Marker von Stammzellen als auch bekannte tumorspezifische Eigenschaften zu berücksichtigen. "Eine mögliche Zielstruktur für die Entwicklung neuer Medikamente könnte die Telomerase sein", meinte Professor Jones. Telomerase ist ein Enzym, das die Endstücke der Chromosomen, die so genannten Telomere, wieder herstellt. Bei jeder Zellteilung geht ein Stück (ca. 100 Nukleotide) der Telomere verloren. Die Telomerase verhindert durch die Wiederherstellung der Telomere, dass die Chromosomen mit jeder Zellteilung kürzer werden. In normalen Zellen sind die Telomere lang, wohingegen Krebszellen verkürzte Telomere aufweisen. "Medikamente, die die Telomerase inhibieren, könnten genau diese Achillesferse der Krebszellen treffen. In normalen Zellen würde kein großer Schaden entstehen, wohingegen Krebszellen dadurch in die Apoptose getrieben würden", hofft Jones.

Zelloberflächenmarker, die in Krebsstammzellen verstärkt exprimiert werden, könnten als mögliche Zielstrukturen für eine gezielte Antikörpertherapie dienen. In der Zukunft könnte es demnach also zwei verschiedene Therapeutika-Klassen geben, die sich beide ergänzen: solche, die gezielt die Antreiber des Tumors, die Krebsstammzellen angreifen und solche, die wie konventionelle Strahlen- und Chemotherapie, die Hauptmasse des Tumors reduzieren.

Um derart gezielt einsetzbare Therapeutika entwickeln zu können, ist es jedoch unumgänglich, dass die Rolle von Krebsstammzellen in den jeweiligen Krebsarten besser verstanden wird. Eine Krebsart, in der man schon ein gutes Stück weiter ist, ist der Brustkrebs. So gehe man beim Brustkrebs nicht mehr davon aus, dass es nur eine einzige Art der Krankheit gibt, sondern man unterscheide auf molekularer Basis vielmehr fünf verschiedene Typen Brustkrebs, erklärte Dr. Robert Clarke von der Breast Biology Group der University of Manchester, Großbritannien. Für einige Subtypen des Brustkrebses, wie beispielsweise die, die den Östrogen-Rezeptor exprimieren, gibt es mit Tamoxifen und Aromatase Inhibitoren bereits gut wirksame Medikamente. Tamoxifen greift gezielt die Krebszellen an, die den Östrogen-Rezeptor tragen und zerstört sie. Doch für Subtypen ohne Östrogen-Rezeptor kann so eine Therapie nicht eingesetzt werden. Der Grund, warum manche Brustkrebsarten keinen Östrogen-Rezeptor tragen, ist noch nicht verstanden. Clarke konnte zeigen, dass gerade die langlebigen Stammzellen, die die restlichen Gewebezellen der Brust ersetzen, den Östrogen Rezeptor nicht tragen. Vielmehr wird dieser erst in den sich aus einer solchen langlebigen Stammzelle entwickelnden Zellen exprimiert. Clarke: "Es scheint also, dass solche Krebsarten, die auf Tamoxifen ansprechen, durch Mutationen in den kurzlebigen Zellen entstehen." Zwar ist damit noch keine neue Therapie entdeckt, jedoch arbeitet Clarkes Gruppe an der Identifizierung von Genexpressionsmustern in Brustkrebsstammzellen. Funktionelle Genomik, bei der tausende von Genen gleichzeitig getestet werden, könnte so Aufschluss über Expressionsunterschiede zwischen normalen und krankhaften Zellen geben. Dies könnte dann zur Entwicklung spezifischer Therapeutika herangezogen werden können.

Als das männliche Äquivalent zur weiblichen Brust hat Professor Norman Maitland, Direktor der Yorkshire Cancer Research Unit, die Prostata bezeichnet. Der Professor für Molekularbiologie konnte zum ersten Mal auch für Krebs dieses Organs Krebsstammzellen nachweisen. In seinen Studien mit menschlichen Krebszellen, die er in Mäuse transplantierte, konnte er mit gerade mal 50 vermeintlichen Krebsstammzellen Tumore erzeugen. Für Pathologen waren diese von menschlichen Tumoren der Prostata nicht zu unterscheiden. Mehr als 10.000 reifer Tumorzellen erzeugten jedoch keinen Tumor. Genau wie Clarke will auch Maitland mit extensivem Genscreening mögliche genetische Merkmale des Prostatakarzinoms identifizieren, um so neue Medikamente entwicklen zu können.

Insgesamt wurden auf dem Symposium eine Vielzahl neuer Studien und Daten vorgestellt. Wissenschaftler aus unterschiedlichen Disziplinen konnten sich in freien Diskussionen austauschen und gegenseitig inspirieren. "Für uns war die Tagung ein voller Erfolg", sagte Dr. Dominik Mumberg, Mitorganisator des Symposiums und Leiter der Apoptose und Signaltransduktionsforschung der Schering AG. Referenten und Zuhörer waren sich einig: man müsste sich eigentlich in zwei Jahren wieder treffen, um zu sehen, was aus den vielen guten Ideen und neuen Forschungsansätzen, die auf diesem Symposium diskutiert wurden, geworden ist.


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