On the Far Side of the Marchlands - Ausstellung in der Schering Stiftung

 

Oncogenes meet metabolism - from deregulated genes to a broader understanding of tumour physiology

Dr. Dominik Mumberg, Apoptosis & Signal Transduction Research, Bayer Schering Pharma AG, Berlin, Germany
Dr. T. Steger-Hartmann, Laboratory Diagnostics, Genetics & Ecotoxicology, Bayer Schering Pharma AG, Berlin, Germany
Guido Kroemer, Institut Gustave Roussy, France, Research Director INSERM
Hector Keun, Imperial College, London

Berlin, November 14-16, 2007

Programm als pdf


Zum vierten Mal in diesem Jahr trafen sich international renommierte Wissenschaftler auf Einladung der Schering Stiftung zu einem wissenschaftlichen Symposium. Die rund 50 Forscher aus den USA, Frankreich, der Schweiz, Großbritannien und Deutschland waren vom 14. bis 16. November ins Harnack-Haus der Max Planck Gesellschaft gekommen, um sich über Onkogene und Metabolismus auszutauschen. Für das Symposium hätte kein besserer Ort gewählt werden können, hatte doch Otto Warburg genau an in diesem Ort in Berlin-Dahlem einst das Phänomen der "Anaeroben Glykolyse" entdeckt. Dabei handelt es sich um die offensichtliche Neigung von Tumorzellen, Glukose unter aeroben Bedingungen zu Laktat umzuwandeln. Obwohl Warburg dieses Phänomen bereits in den zwanziger Jahren des letzten Jahrhunderts beschrieb und somit bereits damals den Zusammenhang zwischen Krebs und Stoffwechselvorgängen erkannte, ist man bis heute weit davon entfernt, die komplexen metabolischen Abläufe in krankhaft veränderten Zellen wie z.B. Tumorzellen vollständig zu verstehen.

Mit der Zusammenkunft von Spezialisten auf dem Gebiet der Krebsforschung, von Toxikologen und Wissenschaftlern aus der angewandten klinischen Forschung sowie solchen, die sich mit dem Metabolismus als Gesamtsystem beschäftigen, initiierte die Schering Stiftung erneut den intensiven wissenschaftlichen Austausch zwischen den Disziplinen.
Professor Guido Kroemer, Direktor des Instituts Gustave Roussy aus Villejuif in Frankreich und Mitorganisator des Symposiums, fasste in seinem Eröffnungsvortrag zunächst die sieben typischen Merkmale von Krebszellen zusammen, die dem Tumor erlauben, ungezügelt im Körper zu wachsen: genetische Instabilität, abnormale Gen-Expression, Unabhängigkeit von externen Wachstumssignalen und Umgehen des programmierten Zelltods (Apoptose), abnormale Zell-Zell-Kommunikation, Gewebeinvasion und Metastasenbildung, Angiogenese (das Wachstum von neuen Blutgefäßen) und Umgehung der Überwachung durch das Immunsystem.

Vor allem die abnormale Gen-Expression und deren Folgen für den Tumorzell-Metabolismus sollten im Laufe des Symposiums von Sprechern aus unterschiedlichen Blickwinkeln beleuchtet werden. Kroemer, der ursprünglich aus Österreich stammt, aber schon seit 16 Jahren in Frankreich lebt und forscht, beschäftigt sich vor allem mit der Rolle der Mitochondrien für die Apoptose. Mitochondrien, die auch als "Kraftwerke der Zellen" bezeichnet werden, sind für die Umwandlung von Glukose in ATP, den universellen Energieträger für alle Lebensprozesse, verantwortlich. Kroemer konnte zeigen, wie Krebszellen durch Unterdrückung des Tumorsuppressorsignals p53 den von den Mitochondrien gesteuerten Prozess des programmierten Zelltods ausschalten.

Durch Umgehen des Mechanismus der Apoptose haben Tumorzellen eine zentrale Selbstkontrolle ausgeschaltet. Eine weitere Strategie, derer sich Tumore bedienen, ist das schnelle Wachstum. Jedoch führt dies zunächst häufig zu physiologisch unvorteilhaften Situationen, in denen ein Mangel an Nährstoffen und Sauerstoff vorherrscht. Grund dafür ist die mangelnde Anbindung des Tumors an das Blutgefäßsystem. Doch auch hier haben Tumore einen Ausweg gefunden: Sie regen einerseits die Angiogenese an, andererseits steht ihnen der Weg der Autophagozytose zur Verfügung. Als solche bezeichnet man eine Zellfunktion, bei der schadhafte Bestandteile einer Zelle abgebaut werden, um das Überleben der Zelle selbst sicherzustellen. Eileen White, Professorin an der Rutgers University in Piscataway, New Jersey, USA, stellte auf dem Symposium Ergebnisse ihrer Forschung vor, die zeigen, dass gerade die Autophagozytose das Tumorwachstum begünstigt. "Es ist eigentlich ein Paradoxon", sagt Professor White. "Wie kann es sein, dass physiologischer Stress und Nahrungsmangel das Tumorwachstum begünstigen?" Doch sie liefert die Antwort gleich mit, denn die Autophagozytose schützt vor allem die DNA im Zellkern vor schwerwiegenden Doppelstrangbrüchen. Die Zelle fährt ihre Stoffwechselaktivität auf ein Minimum herunter und begibt sich in eine Art "Winterschlaf". So kann sie längere Zeit überdauern, bis der Tumor Zugang zum Blutgefäßsystem erlangt und ihm neue Nährstoffe und Sauerstoff zur Verfügung stehen. Ist Autophagozytose unter physiologischem Stress nicht möglich, so bleibt Krebszellen, die nicht mehr der Apoptose unterliegen, oft kein Ausweg und sie sterben durch Nekrose (den pathologischen Tod von Zellen, im Gegensatz zum physiologischen Tod durch Apoptose). Die Blockade der Autophagozytose könnte daher ein Ansatzpunkt für mögliche Krebstherapeutika liegen, meint die Professorin aus New Jersey.

Wie bereits Otto Warburg erkannt hatte, ist ein wesentliches Merkmal von Tumorzellen ihr veränderter Stoffwechsel. Ihr schnelles Wachstum hat einen höheren Energiebedarf zur Folge - ein Merkmal, das in den bildgebenden Verfahren wie der Positronen-Emissions-Tomographie zur Tumorerkennung und Lokalisierung schon eingesetzt wird. Doch nicht nur ein höherer Energiebedarf charakterisiert die Tumorzellen. Darüber hinaus aktivieren sie auch andere Stoffwechselwege.

Genau diese Eigenschaft nutzt Dr. Sybille Mazurek vom Institut für Biochemie und Endokrinologie der Universität Gießen in Ihrer Forschung zur Pyruvatkinase M2PK aus. Bei der M2PK handelt es sich um ein Enzym, das der Glykolyse zugerechnet wird. Die Pyruvatkinase M2PK wandelt Phosphoenolpyruvat (PEP) in Pyruvat um. Unter physiologisch normalen Bedingungen liegt das Enzym als Tetramer vor. Mazurek konnte nun zeigen, dass das Enzym in Tumorzellen jedoch nur als Dimer vorliegt und eine wesentlich niedrigere Affinität zum Substrat PEP aufweist. "Die Metaboliten aus den vorgelagerten Reaktionsschritten stauen sich an, weil Tumor-M2PK nicht so gut arbeitet", erklärt Dr. Mazurek. "Die Folge ist, dass die Tumorzellen Vorgängerstufen wie Fruktose-6-Phosphat und Fruktose-1.6.-Bisphosphat anhäufen und diese dann zu anderen Stoffwechselwegen wie der Nukleogenese - der Generation von Phospholipiden und Nukleinsäuren - umleiten." Da sich die Tumorzellen stark vermehren und schnell wachsen, sind diese Zellbausteine von enormer Wichtigkeit. Sybille Mazurek und ihr Team von der Universität Gießen sehen in M2PK vor allem einen exzellenten Tumorbiomarker. Die veränderte Tumor-M2PK-Variante ist in verschiedenen Tumorarten zu finden und kann in einfachen Assays wie z.B. im Fall von Dickdarmkrebs sogar in Stuhlproben nachgewiesen werden.

Auch andere charakteristischerweise in Tumorzellen veränderte Enzyme und Stoffwechselwege wurden auf dem Symposium diskutiert. Prof. Lewis Cantley von der Harvard Medical School aus Boston, Massachusetts, USA, präsentierte neueste Erkenntnisse auf dem Gebiet der Phophoinositide-3-Kinase, einem Enzym, das vor allem an der Signalübertragung an der Zellmembran beteiligt ist. Jacques Pouysségur vom Institute of Signaling, Development Biology & Cancer Research aus Nizza in Frankreich sprach über die unter Sauerstoffmangel (Hypoxie) aktivierten Signalwege.

Doch vor allem durch moderne analytische Verfahren, wie der Kernresonanzspektroskopie (NMR) und der Möglichkeit, riesige Datenmengen zu verarbeiten, ist es in der jüngsten Vergangenheit gelungen, eine Vielzahl von Stoffwechselprodukten gleichzeitig zu analysieren und damit die Veränderungen einer Zelle oder eines Organismus breit zu charakterisieren, ein Verfahren, dass als Metabonomics umschrieben wird. Dabei konzentriert sich ein Teil der Wissenschaftler auf den Stoffwechsel einzelner Zellen in gesundem oder krankem Gewebe, andere erforschen die Veränderungen nach einer Behandlung. Wieder andere untersuchen gleich den gesamten Körper und die Unterschiede in der Metabolitenzusammensetzung in ganzen Volksgruppen.

Auf dem Dahlemer Symposium stellte Professor John R. Griffiths von der St. George´s Hospital Medical School aus London, Großbritannien, eine Studie vor, in der mit Hilfe von Metabonomics der Erfolg einer Krebstherapie kontrolliert werden kann. Seine Untersuchungen führten Griffiths zu der Erkenntnis, dass die viel gepriesene Strategie der magic bullet - der magischen Kugel - mit der man einzelne typische Krebsgene ausschalten will, häufig nicht funktioniert. "Unsere Studien zeigen, dass Krebszellen sehr flexibel sind. Blockiert man mit Hilfe eines Medikaments einen einzigen Weg, so suchen sich die Zellen ganz schnell einen Ausweg", resümiert Professor Griffiths. "Was wir brauchen ist nicht eine magische Kugel, wir brauchen die magische Schrotflinte, die breit gefächert alle möglichen alternativen Wege für Krebszellen ausschaltet." Doch noch gibt es diese Möglichkeit nicht. Was NMR jedoch schon jetzt ermögliche, sei die Überwachung des Therapieerfolgs, so Griffiths. Häufig zeigten sich schon nach einer einzigen Behandlungsrunde Unterschiede in den NMR-Spektren, die Aufschluss darüber geben, ob ein Patient auf die Therapie reagiere oder nicht. Auf diese Weise könne man bei Patienten, die nicht auf eine Therapie reagieren, zeitsparend nach alternativen Therapien suchen und gleichzeitig die Behandlungskosten optimieren.

Auch für die Früherkennung von bestimmten Krebsarten, wie z.B. dem Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom), wird Metabonomics bereits eingesetzt. Kunle Odunsi, Professor am Roswell Park Cancer Institute in Buffalo im Bundesstaat New York, USA, kann mittels der NMR-Analyse von Blutserum gesunde von am Ovarialkarzinom erkrankten Frauen eindeutig trennen. Auch Patientinnen im Frühstadium von solchen mit fortgeschrittenem Tumor separiert die Methode zuverlässig. Professor Odunsi arbeitet daran, dass seine Erkenntnisse in Form eines Früherkennungsprogramms breitflächig genutzt werden. "Denn Eierstockkrebs ist eine der häufigsten Todesursachen unter Frauen in der westlichen Welt. Da die meisten Frauen jedoch erst im Spätstadium auf die Krankheit aufmerksam werden, sind die Heilungschancen sehr schlecht. Im Frühstadium können wir jedoch bereits heute über 90 Prozent der Frauen heilen. Darum wäre ein Test, der einfach mit einer Serumprobe durchgeführt werden kann, sehr hilfreich und könnte vielen Frauen das Leben retten", erklärt Odunsi.

Einen Ausblick auf die Medizin der Zukunft gaben Professor Elaine Holmes vom Imperial College in London, Großbritannien und Dr. Sunil Kochhar vom Nestlé Research Centre in Lausanne, Schweiz. Prof. Holmes Gruppe erstellt Profile ganzer Bevölkerungsgruppen und sucht nach charakteristischen Merkmalen in den metabolischen Signaturen von Amerikanern, Chinesen, Japanern und Europäern. Denn, so die Meinung vieler Experten auf der Tagung, es werde immer deutlicher, dass der individuelle Lebensstil, der genetische Hintergrund sowie die äußeren Lebensumstände zusammen bestimmen, wie und ob ein erkrankter Mensch auf eine Therapie reagieren wird oder nicht.
Zu erreichen, dass ein Mensch gar nicht erst erkrankt und herauszufinden, wie man dies mit speziellen Ernährungsprodukten unterstützen kann, ist das erklärte Ziel bei Nestlé. Sunil Kochhar stellte die Bemühungen vor, Risikogruppen von Konsumenten, wie z.B. Menschen mit Reizdarm, durch gezielte Unterstützung ihrer Ernährung, beispielsweise in Form von probiotischen Nahrungsergänzungsmitteln, zu einem gesünderen Lebensstil zu verhelfen und auf diese Art die mögliche Entstehung von schwerwiegenden Krankheiten abzuwenden oder hinauszuzögern.

"Ich persönlich war fasziniert, wie viel Dialog zwischen den doch recht unterschiedlichen Disziplinen auf der Tagung zustande kam", sagte Dr. Dominik Mumberg, Leiter der Apoptose- und Präklinischen Onkologieforschung der Bayer Schering Pharma und Mitorganisator des Symposiums am Ende. "Schön wäre es, wenn wir alle uns in drei Jahren an diesem Ort wieder treffen könnten und sehen könnten, ob tatsächlich Kooperationen zustande gekommen sind und welche Früchte diese dann tragen." Seine Kollegen und Mitorganisatoren des Symposiums, Dr. Thomas Steger-Hartmann, Leiter der Labordiagnostik bei Bayer Schering Pharma, und Dr. Guido Kroemer, äußerten sich ebenfalls zufrieden über den regen wissenschaftlichen Austausch, die interessanten Diskussionen und die neuen Impulse für die onkologische Forschung.

Die Ergebnisse des Symposiums werden beim Springer Verlag publiziert und sind im Buchhandel erhältlich. Die Reihe "Wissenschaftliche Symposien" der Schering Stiftung wird vom 9. bis 11. April 2008 mit einem Workshop zum Thema "The ubiquitin system in health and disease" in Berlin fortgesetzt.


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