Daria Martin, Schering Stiftung Projektraum

 

Avrion Mitchison Prize 2002

Dr. Jochen Hühn and Dr. Joachim Lehmann

Experimental Rheumatology, Charité University Hospital Berlin

"The expression of integrin aEß7 identies new CD4+ subsets of CD25+ and CD25 regulatory t-cells"

Die Aufrechterhaltung immunologischer Toleranz, d.h. die Unterscheidung von Selbst und Fremd sowie von gefährlichen und ungefährlichen Antigenen (z.B. Nahrungsmitteln), ist eine wesentliche Aufgabe des Immunsystems. Seit Anfang der siebziger Jahre gibt es Evidenzen, dass T-Zellen mit suppressorischem Potential eine wichtige Rolle für die immunologische Toleranz spielen. Mitte der neunziger Jahre führte die Entdeckung, dass CD4+ T-Zellen, die das Molekül CD25 konstitutiv exprimieren (CD25+CD4+ T-Zellen), regulatorische Kapazität besitzen, zu einer Reinkarnation des Suppressor-T-Zell-Modells. Seitdem wurden diese Zellen intensiv untersucht und zahlreiche Mechanismen für die Wirkung dieser Zellen auf verschiedene Zweige des Immunsystems postuliert. Durch diese Arbeiten wurde deutlich, dass es sich bei den regulatorischen T-Zellen nicht um eine homogene Zellpopulation, sondern um ein heterogenes Zellgemisch mit mannigfaltigen Funktionen handelt. Eine weitere Charakterisierung der regulatorischen T-Zellen gelang der Arbeitsgruppe Experimentelle Rheumatologie an der Charité mit der kürzlich publizierten Entdeckung, dass das Integrin aEb7 ein weiterer Marker für T-Zellen mit regulatorischer Funktion ist (PNAS 2002, 99:13031-36). Das Integrin unterteilt nicht nur die CD25+CD4+ regulatorischen T-Zellen in zwei funktionell divergente Subpopulationen (aE+CD25+ und aE-CD25+), sondern identifiziert auch eine bis dato unbekannte CD25-negative CD4+ T-Zellpopulation mit suppressorischem Potential (aE+CD25-). Darüber hinaus hat der Marker aEb7 den Vorteil, regulatorische T-Zellen unabhängig ihres Aktivierungszustandes identifizieren zu können, da das Integrin i.G. zu dem Molekül CD25 nicht nach Stimulation auf herkömmlichen T-Zellen exprimiert wird. Die drei regulatorischen T-Zellpopulationen weisen verschiedene Eigenschaften auf, die auf die Verwendung unterschiedlicher Suppressor-Mechanismen schließen lässt. In mehreren experimentellen Ansätzen konnte gezeigt werden, dass insbesondere die aE+CD25+, aber auch die aE+CD25- CD4+ T-Zellen ein hohes suppressorisches Potential besitzen. In einem Mausmodell konnten diese Zellen bei der Unterdrückung einer induzierten Darmentzündung (Colitis) erfolgreich eingesetzt werden. Das hohe suppressorische Potential dieser T-Zellen sowie die etablierten Protokolle zur Isolation solcher Zellen lassen eine Therapie von verschiedenen Autoimmunerkrankungen mit regulatorischen T-Zell-Transplantaten möglich erscheinen. Bisher gibt es in der Literatur jedoch nur zahlreiche Daten, welche die Induktion, d.h. die Entstehung, von Autoimmunerkrankungen durch regulatorische T-Zell-Transplantate verhindern, aber es fehlen noch eindeutige Evidenzen, dass auch die Suppression schon bestehender inflammatorischer Erkrankungen möglich ist. Ob das hohe suppressorische Potential der aE+CD25+ CD4+ T-Zellen dafür besonders geeignet ist, muss erst durch weitere Experimente überprüft werden. Derzeit untersucht die Arbeitsgruppe Experimentelle Rheumatologie, ob es humane Homologe der im murinen System entdeckten regulatorischen T-Zellpopulationen gibt.

2002

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