Daria Martin, Schering Stiftung Projektraum

 

Avrion Mitchison Prize 2004

Dr. Bert Maier and Dr. David Schubert

T-Cell Immunology, German Rheumatism Research Center Berlin

"Immunization with glucose-6-phosphate isomerase induces T-cell-dependent peripheral polyarthritis in genetically unaltered mice"

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische entzündliche Erkrankung, die hauptsächlich die Gelenke betrifft. Die Autoantigene, die in chronisch entzündlichen Arthritiden wie RA erkannt werden, sind bisher nicht bekannt. Lange Zeit beschränkte sich die Suche nach arthritogenen Autoantigenen auf die Gelenke. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Immunisierung mit dem ubiquitär exprimierten glykolytischem Enzym Glukose-6-phosphat Isomerase (GPI) zu einer schweren peripheren, symmetrischen Polyarthritis in normalen Mäusen führt.

Diese Arthritis ähnelt stark der rheumatoiden Arthritis beim Menschen. Der Verlauf der Arthritis ist gut vorhersagbar. Die Arthritis entwickelt sich 9-10 Tage nach Immunisierung, erreicht ihren Höhepunkt ungefähr an Tag 15 und nimmt dann langsam ab. Histologisch ist die Erkrankung charakterisiert durch eine frühe Synovitis gefolgt von einer Zerstörung des Knorpels und des Knochens im Gelenk. CD4+ Zellen sind sowohl für die Induktions- aber auch für die Effektorphase der Arthritis von entscheidender Bedeutung.

Eine Depletion von CD4+ Zellen führt zur Prävention bzw. zur Heilung der Arthritis. Obwohl die erkrankten Tiere hohe Antikörpertiter gegen GPI entwickeln, kann die Arthritis nicht durch Antikörpertransfer aus kranken Tieren in Empfängermäuse transferiert werden. Die GPI-induzierte Arthritis unterscheidet sich damit maßgeblich von der spontan auftretenden Arthritis in dem transgenem K/BxN Modell, wo Antikörper alleine pathogen sind. Trotzdem spielen Antikörper und ihre über Fc?-Rezeptoren vermittelten Funktionen in der GPI-induzierten Arthritis eine wichtige Rolle, da Tiere, die defizient für die gemeinsame ?-Kette der Fc?-Rezeptoren sind, eine Arthritis mit milderem Verlauf und geringerer Inzidenz entwickeln.

Dieses Modell erlaubt die Untersuchung der Induktions- und Effektorphase einer durch eine antigenspezifische Immunreaktion hervorgerufene Arthritis und ermöglicht die Evaluierung therapeutischer Strategien. Es konnte somit ein neues Modell für rheumatoide Arthritis etabliert werden, welches die Lücke zwischen dem sehr informativen aber möglicherweise etwas artifiziellen T-Zell Rezeptor transgenen K/BxN Modell und der komplexen humanen Situation verringert. Dieses Modell kann deshalb entscheidend dazu beitragen die pathologischen Mechanismen, die bei rheumatoider Arthritis eine Rolle spielen, näher zu untersuchen.

2004_Maier_Schubert

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