Daria Martin, Schering Stiftung Projektraum

 

Avrion Mitchison Preis 2004

Dr. Bimba Franziska Hoyer

Medizinische Klinik mit SP Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin

"Long-lived, immune-suppressant resistent plasma cells contribute to auto-antibody production during systemic autoimmune diseases"

Autoantikörper, die von Plasmablasten und Plasmazellen sezerniert werden, sind an der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen entscheidend beteiligt. Die Vorstellungen über das humorale Immunsystem haben sich in den letzten Jahren deutlich geändert. Bis vor wenigen Jahren wurde die Antikörperproduktion als eine Folge einer chronischen Aktivierung von B- und T-Zellen angesehen. Nach diesen Vorstellungen werden Antikörpertiter durch ständig neu gebildete Plasmazellen aufrechterhalten.

Es gibt jedoch zunehmend Hinweise, dass Plasmazellen nicht nur kurzlebige Endprodukte der B-Zelldifferenzierung darstellen, sondern dass langlebige Plasmazellen existieren, die unabhängig von Antigenstimulation oder Immunsuppression Antikörper generieren. Aus klinischer Sicht gibt es verschiedene Anhaltspunkte für die Existenz von langlebigen, autoreaktiven Plasmazellen.

So verschwinden nicht alle Autoantikörper unter einer immunsuppressiven Therapie. Auch pathogene Anti-dsDNA-Antikörper können bei Patienten mit systemischen Lupus erythematodes (SLE), die auf eine aggressive immunsuppressive Therapie mit Cyclophosphamid nicht ansprechen, persistieren.
Wir haben deshalb die Rolle von langlebigen, autoreaktiven Plasmazellen im Mausmodell des SLE untersucht.

5 Monate alte NZB/W-Mäusen, die zu diesem Zeitpunkt Anti-dsDNA-Antikörper generieren und eine Lupus-Nephritis entwickeln, erhielten über 12 Wochen Bromdesoxyuridin (BrdU) über das Trinkwasser. Das BrdU, ein Thymidinanalogon, wird in die DNA von sich teilenden Zellen eingebaut. Unter Verwendung eines Plasmazellmarkers (Anti-CD138) konnte durchflusszytometrisch zwischen proliferierenden, BrdU-positiven und nicht-proliferierenden Zellen innerhalb des Plasmazellkompartments der Milz unterschieden werden. 60% der Plasmazellen aus der Milz wurden bereits nach 10tägiger BrdU-Fütterung BrdU-positiv. Die anderen 40% der Plasmazellen blieben während des gesamten Fütterungszeitraumes von 12 Wochen BrdU-negativ.

Diese BrdU-negativen, langlebigen Plasmazellen sind resistent auf eine Hochdosistherapie mit Cyclophosphamid während die BrdU-positiven, proliferierenden Plasmablasten fast völlig verschwinden. Die Halbwertzeit der langlebigen Plasmazellen beträgt mehr als 6 Monate. In NZB/W- als auch in knock-in NZB/W-Mäusen, die transgen die schwere Immunglobulinkette D42 aufweisen und in Kombination mit der leichten Kette hochaffine Anti-dsDNA-Antikörper produzieren, sind ebenfalls mindestens 20% dieser autoreaktiven Plasmazellen langlebig.

Erstmals konnte mit diesen Experimenten die Existenz von langlebigen, autoreaktiven Plasmazellen, die trotz Immunsuppression weiter pathogene Autoantikörper produzieren, bewiesen werden. Langlebige, autoreaktive Plasmazellen stellen somit ein neues Ziel für die Therapie von Autoimmunerkrankungen dar.

2004_Hoyer

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