Daria Martin, Schering Stiftung Projektraum

 

Avrion Mitchison Prize 2006

Dr. Varsha Kumar

Theodor Kocher Institute, University of Bern

"Anaphylatoxin as key molecule in an antibody-induced type II autoimmune disease in mice"

Autoimmune hämolytische Anämie (AIHA) ist die am längsten bekannte Autoimmunkrankheit. Bei dieser Krankheit binden IgG- und/oder IgM-Autoantikörper an bestimmte Antigene auf der Oberfläche roter Blutkörperchen (Erythrozyten) und führen zu deren Zerstörung durch die Aktivierung des Komplementsystems und der Zellen des Retikulo-Endothelialen Systems. 'Warme AIHA' (mit IgG-Autoantikörper) sind für 48-70% aller AIHA Fälle verantwortlich.

Es wird vermutet, dass in der warmen AIHA mit Autoantikörpern bedeckte Erythrozyten das klassische Komplementsystem aktivieren, das zur Bildung von C3b führt. C3b und IgG opsonisieren die Erythrozytenoberfläche und werden von C3b/iC3b- beziehungsweise IgG Fc-Rezeptoren (FcgRI/RII) auf der Oberfläche von Makrophagen gebunden, welche die Erythrophagozytose (extravaskuläre Hämolyse) bewirken. Interessanterweise zeigen C3-defiziente Mäuse eine normale Autoimmunantwort in der experimentellen warmen AIHA, während im Gegensatz dazu FcgRI/RII-defiziente Mäuse geschützt sind. Dies wurde anfänglich als Indiz dafür gesehen, dass das Komplementsystem in dieser Autoimmunkrankheit keine Rolle spielt.

In unserer Studie hingegen identifizierten wir das Komplementprotein C5 Anaphylatoxin (C5a) als neues Schlüsselmolekül in der Pathogenese der AIHA. Mäuse, welchen der nicht-phagozytische C5a Rezeptor (C5aR) fehlt, sind resistent gegenüber der durch IgG-Autoantikörper-induzierten AIHA. Wir beschreiben auch einen Mechanismus für dieses unerwartete Resultat. C5a wird von Kupfferschen Zellen (Lebermakrophagen) produziert, welche IgG-bedeckte Erythrozyten über ihre FcgRI/RII gebunden haben. C5a hingegen erhöht die FcgRI/RII-Produktion auf Kupfferschen Zellen, was einen positiven Rückkopplungsmechanismus auslöst und zu einer dramatischen Erhöhung der Erythrozytenphagozytose führt. In Stimulationsexperimenten von kultivierten Kupfferschen Zellen haben wir gezeigt, dass sowohl anti-C5 als auch anti-C5aR blockierende Antikörper die phagozytische Aktivität der Makrophagen stark reduziert.

Die zur Zeit angewandte Behandlung von warmer AIHA beruht auf Corticoiden und Splenektomie (operative Entfernung der Milz). Obwohl diese Behandlung eine deutliche Verbesserung der Blutwerte bewirkt, bleiben einige unerwünschte Nebenwirkungen. Eine Therapie, welche auf der Inhibition bestimmter Schlüsselmoleküle beruht, könnte daher eine effizientere Behandlungsmethode darstellen, welche die Lebensqualität der Patienten deutlich erhöht. Basierend auf unseren Resultaten postulieren wir, dass C5a ein solches Schlüsselmolekül darstellt und daher einen neuen Ansatzpunkt für die Behandlung der warmen AIHA bietet.

2006_Kumar

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