Daria Martin, Schering Stiftung Projektraum

 

Avrion Mitchison Prize 2007

Dr. Thomas Tiller

Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie, Berlin

"Autoreaktivität in humanen lgG+ Gedächtnis B-Zellen"

Die enorme Vielfalt des Antikörper- bzw. B-Zell-Rezeptor (BZR)- Repertoires ist für eine effektive humorale Immunantwort zum Schutz gegen Krankheitserreger unerläßlich. Sie basiert hauptsächlich auf der Rekombination einzelner Immunglobulin (Ig) Gensegmente während der frühen B-Zell-Entwicklung. Durch diesen Prozess entstehen allerdings auch B-Zellen, deren Rezeptoren körpereigene Antigene erkennen. So sind 50-75% früher unreifer B-Zellen im Knochenmark gesunder Menschen autoreaktiv. Diese selbstreaktiven B-Zellen werden im Knochenmark und in der Peripherie während der weiteren Entwicklung zu reifen B-Zellen durch verschiedene Kontrollmechanismen reguliert. Trotzdem sind immer noch etwa 20% der reifen naiven B-Zellen selbstreaktiv. Reife naive B-Zellen werden durch Antigenkontakt aktiviert und differenzieren sich entweder zu Plasmazellen oder Gedächtnis B-Zellen. Es gibt Gedächtnis B-Zellen, die einen BZR der IgM Klasse tragen, und Gedächtnis B-Zellen mit einem BZR des IgG Typs auf ihrer Oberfläche. Beiden Zellarten ist gemeinsam, dass sie eine Affinitätsreifung durchlaufen haben. Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass IgM+ Gedächtnis B-Zellen im Vergleich zu reifen naiven B-Zellen weniger Autoreaktivität aufweisen, was auf einen zusätzlichen Kontrollschritt während der Entwicklung zu IgM+ Gedächtnis B-Zellen schließen lässt.

Ziel dieser Arbeit war nun, die Häufigkeit von selbstreaktiven IgG+ Gedächtnis B-Zellen im Gesunden zu bestimmen. Da IgG+ Gedächtnis B-Zellen durch die Affinitätsreifung jeweils eine hohe Bindungsstärke für ihr passendes Fremdantigen erwerben, wurde für diese Zellen ein niedriges Ausmaß an Autoreaktivität erwartet. Es wurden aus dem Blut gesunder Probanden einzelne IgG+ Gedächtnis B-Zellen mit Hilfe eines Zellsorters isoliert. Aus den einzelnen Zellen wurden dann mittels verschiedener molekularbiologischer Techniken, die Gentranskripte der Antikörper vervielfältigt und in Expressionsvektoren kloniert, unter deren Verwendung die entsprechenden Antikörper in vitro hergestellt wurden. Diese monoklonalen Antikörper wurden anschließend in verschiedenen Tests auf Autoreaktivität (z.B. gegen humane HEp2 Zellen) getestet. Die Ergebnisse der Arbeit sind überraschend, und zeigen, dass im Gesunden 30-60% der IgG+ Gedächtnis B-Zellen autoreaktiv sind. Außerdem wurde festgestellt, dass die Affinitätsreifung der BZR zur Entstehung dieser Selbstreaktivität beiträgt. Die selbstreaktiven Bindungsstärken dieser Antikörper sind wahrscheinlich niedrig, dennoch könnte eine Fehlregulation während der Entstehung dieser schwach-affinen autoreaktiven Gedächtnis B-Zellen zur Entwicklung von hoch-affinen Autoantikörpern und zu Autoimmunität führen.

2007_Tiller

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