On the Far Side of the Marchlands - Ausstellung in der Schering Stiftung

 

Albrecht-Hasinger-Lecture 2009

Professor Cornelia Weyand von der Stanford University spricht zum Thema „The Immune System in Rheumatoid Arthritis – In Need for Rejuvenation”

Weyand wurde vor kurzem als Professorin für Medizin an die Stanford University berufen. Sie studierte Medizin und Immunologie in Deutschland und absolvierte ein Fellowship in Rheumatologie an der Stanford University. Sie war Inhaberin der Barbara- Woodward-Lips-Professur für Medizin und Immunologie an der Mayo Medical and Graduate School in Rochester und, ab 2004, Inhaberin der David-Lowance-Professur für Medizin sowie Direktorin des Lowance Center for Human Immunology and Rheumatology an der medizinischen Fakultät der Emory University.

Weyand hat zahlreiche Auszeichnungen und Ehrungen erhalten, darunter den Henry Christian Award for Excellence in Research (1991), den Henry Kunkel Young Investigator Award (1992), den Carol Nachmann Award for Rheumatology (1995), den Mayo Foundation Outstanding Investigator Award (1999), den Emory University Outstanding Research Citation Award (2006), und den Paul Klemperer Award (2006). Sie ist Mitglied in der American Society of Clinical Investigation und der American Association of Physicians.

Professor Weyands Hauptforschungsgebiet ist die Untersuchung der Krankheitsmechanismen bei Patienten mit chronisch inflammatorischem Syndrom, vor allem mit Rheumatoider Arthritis und entzündlichen Blutgefäßerkrankungen. Ihr Ziel ist es, die molekularen Mechanismen der immunvermittelten Gewebeschäden zu definieren, um letztendlich die Belastungen durch die Autoimmunerkrankung zu reduzieren sowie diagnostische und therapeutische Werkzeuge zur Verbesserung der Immunfunktion sowohl bei Patienten als auch bei gesunden Menschen zu entwickeln.

Anlässlich der Albrecht-Hasinger-Lecture 2009 spricht Cornelia Weyand zum Thema „The Immune System in Rheumatoid Arthritis – In Need for Rejuvenation”:

„Die Rheumatoid Arthritis (RA) ist eine typische Autoimmunerkrankung, in der chronische Gelenkentzündung Schmerzen, Deformitäten und letztendlich Behinderung verursachen. Neben der Gelenkkomponente spielen im Rheumatiker zusätzlich kardiovaskuläre Komplikationen eine wesentliche Rolle. Eine Beschleunigung der Arteriosklerose führt zu einer signifikanten Verkürzung der Lebenserwartung. Rheumatiker haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome und Infektionen zu entwickeln, Krankheitskomplikationen, die von derzeitigen Therapeutika nicht ausreichend kontrolliert werden. Das traditionelle Dogma schlägt vor, dass in Rheumatikern sowohl das angeborene wie das erworbene Immunsystem hyperreaktiv sind, wodurch es zur Autoantikörperbildung kommt und in den Gelenken komplexe lymphoide Strukturen entstehen. Persistenz eines bisher unbekannten Antigens wird als Ursache der Chronizität betrachtet. Zytokine funktionieren als wesentliche Amplifikatoren der Entzündung, und die Suppression von solchen Zytokinen hat die Palette der anti-inflammatorischen Therapien der RA deutlich erweitert.

Neue Untersuchungsergebnisse deuten darauf hin, dass neben der antigen-induzierten T-Zellaktivierung auch andere Mechanismen eine zentrale Rolle spielen in der gewebsdestruierenden Immunität. Von besonderer Bedeutung sind zell-interne Mechanismen, die die Integrität der DNA überwachen und fragmentierte DNA reparieren. Diese Mechanismen beeinflussen das Immunsystem, indem sie die Lebensdauer von T-Zellen kontrollieren.  Im Immunsystem von Rheumatikern akkumulieren sich T-Zellen, deren Telomere verkürzt und “uncapped” sind und deren DNA zerbrochen ist.  Diese Abnormalitäten weisen darauf hin, dass molekulare Defekte in der Rheumatoiden Arthritis mit den angeborenen progeroiden Syndromen geteilt werden.

T-Zellen sind langlebige Zellen und der Träger des immunologischen Gedächtnisses.  Im Gegensatz zu den meisten somatischen Zellen können T-Zellen Telomerase hochregulieren und so ihre Telomere verlängern und länger leben. In Rheumatikern sind die T-Zelltelomere um 1500 kb verkürzt. Telomerverlust betrifft nicht nur die Erinnerungszellen, sondern auch T-Zellen, die bisher nicht einbezogen waren in Immunreaktionen. Sogar die Knochenmarkvorläuferzellen der T-Zellen sind von diesem Teleomerverlust betroffen. Wir haben den molekularen Mechanismus, der zur Telomerzerstörung fuehrt, geklärt. Es handelt sich um einen Defekt in der Regulation der Telomerase, ein Enzym, das das Telomer beschützt, sichert und verlängert. Knock-down der Telomerase führt dazu, dass T-Zellen in Apoptose gehen. Reparatur der Telomerase in Rheumatikerzellen schützt die Zellen vor dem vorzeitigem Tod. Insuffizienz in der Erhaltung von intakter DNA ist nicht beschränkt auf die Enden der Chromosome, sondern involviert auch nicht-telomerische DNA.  T-Zellen in Rheumatikern sind beladen mit geschädigter DNA , insbesondere mit Brüchen von DNA Doppelsträngen. Solche DNA Brüche sind lethal, wenn sie nicht durch aktive Reparaturmechanismen beseitigt werden. Die molekulare Analyse der DNA Reparaturmaschinerie zeigt, dass RA T-Zellen unzureichende Mengen des DNA Reparaturenzyms ataxia-telangiectasia-mutated (ATM) herstellen. Im Prinzip gibt es Ähnlichkeiten zwischen der rheumatoiden Arthritis und dem angeborenen Syndrom der Ataxia-Telangiectasie.  Überexpression des ATM Enzyms in Rheumatiker T-Zellen stellt die DNA Reparatur wieder her, verbessert die Radiosensitivität der Zellen und schützt sie vor Apoptose.

Zusammenfassend entsteht ein neues Krankheitsmodell der rheumatoiden Arthritis. Die Daten weisen darauf hin, dass in diesem Autoimmunsyndrom chronisch T-Zellen verloren gehen. Dies führt zu einer Induktion von exzessiver T-Zellproliferation, dem Versuch, den T-Zellverlust zu kompensieren. Die Folgeerscheinung ist chronischer proliferativer Stress, ein Mechanismus, der Hand in Hand geht mit beschleunigter Alterung des Immunsystems. Mechanismen der nukleären Instabilität müssen mit in das Krankheitskonzept der RA einbezogen werden, besonders wenn neue Therapien entwickelt werden, die die Immunverjüngung als eine grundlegende Strategie miteinbeziehen sollten.“


Festveranstaltung am 1. Dezember 2009, 17 Uhr
Die Lecture, seit 2008 von der Schering Stiftung unterstützt, findet zusammen mit der Verleihung des Avrion-Mitchison-Preises im DRFZ statt.

Foyer des Deutschen Rheuma-Forschungszentrums Berlin
Campus Charité Mitte
Charitéplatz 1
10117 Berlin
www.drfz.de

Cornelia Weyand

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